Mandard trc 2 что означает

Гистологическая оценка ответа опухоли на химио-/лучевую терапию

Резюме. Оценка ответа опухоли на лечение (ОО) является важным критерием эффективности химио-/лучевой терапии и прогноза онкологического заболевания. Лучевые и клинические методы, предоставляя ценную информацию, все же не дают полной характеристики ОО и должны быть дополнены гистологическим исследованием, которое, кроме детальной оценки эффективности терапии, значительно повышает достоверность прогноза. Основным гистологическим параметром при оценке ОО на сегодня является объем сохранивших жизнеспособность опухолевых элементов. Однако понимание того, что для характеристики ОО важна не только оценка объема резидуальных опухолевых элементов, но и других признаков, заставляет исследователей искать пути для создания систем многофакторного анализа ОО, пригодных для широкого повседневного использования в медицинской практике.

Ответ опухоли на лечение (ОО) представляет собой комплекс индуцированных противоопухолевой терапией альтеративно-деструктивных изменений в новообразовании. Его оценка имеет особое значение для определения эффективности неоадъювантной терапии, завоевавшей принципиально важное место при лечении злокачественных новообразований [38, 49]. Она улучшает выживаемость больных с резектабельными и помогает конвертировать часть пациентов с исходно неоперабельными опухолями до резектабельного статуса [22, 56]. Предоперационная лучевая/химиотерапия может изменить Т и N статус заболевания. Это достигается за счет уменьшения, в той или иной степени, размеров и инвазии опухоли вплоть до полной элиминации ее элементов, в том числе и в лимфатических узлах. Такая регрессия опухоли со снижением по сравнению с предоперационной T/N-категории используется для оценки ОО [41, 50, 51, 70]. Уменьшение размеров опухоли стали рассматривать в качестве признака ее радио- или химиочувствительности, а также как важный прогностический фактор [24, 31, 35, 54, 63], коррелирующий с выживаемостью онкологических больных [62, 72].

Для оценки ОО используют прежде всего лучевые методы, с помощью которых регистрируют уменьшение размеров опухоли, а также могут применять методы выявления в крови онкомаркеров [1, 3] и ряда других показателей (лактатдегидрогеназы [6, 60], кальция [7, 46], фосфора [18]).

В 1981 г. ВОЗ была принята клиническая классификация степеней ОО, основанная на изменении линейных размеров новообразования, определяемых лучевыми методами исследования [57]. В 2000 г. она была пересмотрена и представлена как критерии оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors — RECIST), в которой стали использовать двухмерные измерения вместо трехмерных, уменьшено количество измеряемых очагов, сняты критерии прогрессии [71]. В соответствии с этой классификацией различают:

• полный ответ (Complete Response — CR) — полное исчезновение всех опухолевых поражений в течение 4 нед с момента документации полного ответа;
• частичный ответ (Partial Response — PR) — уменьшение, по сравнению с исходным на 50% и более, суммы измерений 2 больших перпендикулярных диаметров, что определяется в 2 наблюдениях по крайней мере в течение 4 нед. При этом должны отсутствовать признаки прогрессирования заболевания;
• прогрессирование заболевания (Prog­ressive Disease — PD) — увеличение размеров опухоли, появление любого нового очага или нового выпота, или асцита, связанного с опухолью;
• стабилизация заболевания (Stable Disease — SD) — несоответствие критериям CR или PR при отсутствии PD.

Дальнейшая эволюция RECIST привела к созданию в 2008 г. ее новой версии 1.1 [37], которая отличается как граничными значениями количественных показателей, так и увеличением количества оцениваемых параметров, ранжировки их значимости. Так, RECIST 1.1 включает оценку основных (target lesions) и дополнительных (non-target lesions) очагов опухолевого поражения (роста).

Оценка основных очагов (количественная) осуществляется по критериям:

• CR: исчезновение всех основных очагов. Любой из увеличенных лимфатических узлов (основных или дополнительных) должен иметь короткую ось менее 10 мм;
• PR: уменьшение суммы диаметров основных очагов не менее чем на 30%;
• PD: увеличение на 20% и более суммы диаметров основных очагов, которая в абсолютном выражении составляет не менее 5 мм; появление одного или нескольких новых очагов;
• SD: несоответствие критериям CR или PR при отсутствии PD.

Оценка дополнительных очагов (качественная):

• CR: исчезновение всех дополнительных очагов и нормализация уровня опухолевых маркеров. Все лимфатические узлы должны иметь размер менее 10 мм по короткой оси;
• Non-CR/Non-PD: сохранение одного или нескольких основных очагов и/или сохранение уровня опухолевого маркера выше нормы;
• PD: однозначная прогрессия дополнительных очагов, появление одного или нескольких новых очагов.

Однако лучевые и другие методы оценки ОО ограничены в своей способности обеспечить точную информацию о Т и N категориях, и при ответе, расцененном как полный лучевыми методами, часто гистологически в операционном материале выявляются элементы опухоли [29, 45, 52, 65, 71].

При попытке показать наличие резидуальных опухолевых элементов при помощи биопсии, которая сравнительно легко осуществима и имеет мало осложнений, обнаружили их низкую достоверность [23, 52, 61]. Рядом исследователей продемонстрировано, что в 35–50% случаев, когда при ребиопсиях не выявляли опухолевых элементов, их обнаруживали в резецированном материале [27, 33, 64, 67].

Таким образом, лучевые и клинические методы, предоставляя ценную информацию, все же не подходят для определения полной ликвидации первичной опухоли, предполагающей полное отсутствие опухолевых клеток после неоадъювантной химио-/лучевой терапии. Кроме того, достоверность прогноза как при полной, так и неполной регресссии опухоли существенно повышается при гистологической оценке ОО. Следовательно, достоверная оценка ОО должна включать гистологическое исследование операционного материала.

Гистологическая оценка ОО на территории постсоветских государств чаще всего именуется лечебным патоморфозом [2, 4, 19].

С целью повышения информативности оценки ОО был разработан ряд гистологических систем, базирующихся на количественных или качественных критериях, а также их сочетании. В основу всех систем гистологической оценки ОО легло определение степени клеточности опухоли и распространенности в ней некротических изменений. К сожалению, некроз опухоли с трудом поддается количественному определению, и большинство исследователей не оценивает этот показатель. Несмотря на методологические различия предложенных классификаций, все авторы подчеркивают, что полный ОО означает полное отсутствие опухолевых клеток в исследуемом материале. Основное внимание в существующих шкалах оценки ОО, прежде всего, уделяется определению относительной части опухоли, сохранившей жизнеспособность, и/или степени ее повреждения. Прогноз же заболевания зависит не только от объема сохранившей жизнеспособность опухолевой ткани, но и от ее потенциальных биологических свойств.

При оценке ОО необходимо также учитывать, что в опухолях, не подвергшихся химио-/лучевой терапии, с минимальным поперечником 3 см и более дистрофические и некротические изменения могут охватывать 30% и более их объема. Это требует критического отношения к ОО в этих пределах и экстраполяции данных на подобные опухоли, не подвергшиеся антибластемному лечению.

Все гистологические классификации ОО требуют, чтобы оценка резидуальных опухолевых элементов осуществлялась на максимально информативном материале [4, 5, 27, 29, 33, 45, 52, 65, 67, 71]. Так, для первичной опухоли наиболее информативным является исследование образцов резекции. При этом максимального внимания и тщательного исследования заслуживают те случаи, в которых после лечения клиническими и лучевыми методами, а также при визуальной оценке резецированного материала опухоль не обнаруживается.

Одной из первых гистологических классификацией выраженности ОО (лечебного патоморфоза) была схема, предложенная Е.Ф. Лушниковым [11, 12, 13], согласно которой выделяют 4 степени лечебного патоморфоза, характеризующиеся следующими признаками:

• I (слабый) — дистрофические изменения отдельных опухолевых клеток;
• II (умеренный) — появление очагов некроза и дистрофические изменения опухолевых клеток;
• III (выраженный) — обширные поля некроза, резко выраженные дистрофические изменения опухолевых клеток, сохраняют жизнеспособность немногочисленные опухолевые клетки;
• IV (резко выраженный, полный) — отсутствие опухолевых элементов.

Одной из наиболее распространенных методик оценки лечебного патоморфоза на постсоветском пространстве стала схема Г.А. Лавниковой [8, 9, 10]. Она основана на учете изменения общей структуры опухоли на тканевом (соотношение строма/паренхима, структурная атипия) и клеточном уровне (степень дистрофии и полиморфизма клеток, митотическая активность). Данная классификация выделяет 4 степени ОО:

• I степень — более 50% опухолевой паренхимы сохранено;
• II степень — сохранено 20–50% опухолевой паренхимы;
• III степень — до 20% паренхимы опухоли сохранилось в виде отдельных очагов;
• IV степень — полное отсутствие опухолевой паренхимы.

Для объективизации оценки лечебного патоморфоза по Г.А. Лавниковой используется количественный показатель — индекс повреждения (ИП), рассчитываемый по формуле:

Пк — средний объем жизнеспособной опухолевой паренхимы (без лечения);

Пл — средний объем жизнеспособной опухолевой паренхимы (после лечения);

ИП — индекс повреждения в процентах (от 100 до 0).

Для определения индуцированных лечением некрозов в опухолевой ткани используется формула:

В — количество клеток в некрозе;

С — общее количество опухолевых клеток;

А — процент клеток в состоянии некроза по отношению ко всем опухолевым клеткам.

Для злокачественных опухолей костей A. Huvos [47, 48] была предложена 4-ступенчатая схема ОО, где:

• I степень: минимальные, преимущественно внутриклеточные, изменения в опухоли, общая площадь некротизированной опухолевой паренхимы не превышает 50%;
• II степень: некроз или организация некротизированной опухоли составляет 50–90% ее объема при наличии ее жизнеспособных участков;
• III степень: некроз или явления организации распространяются более чем на 90% объема опухоли при сохранении единичных опухолевых клеток или их групп, в том числе с выраженными дистрофическими изменениями;
• IV степень: тотальный некроз или организация опухоли без гистологически выявленных жизнеспособных опухолевых клеток.

Для оценки ОО пищевода была предложена схема A.M. Mandard и соавторов [55] (табл. 1), которая в последующем была успешно модифицирована для метастазов в печень [62]. Она включает 5 степеней регрессии опухоли (Tumor Regression Grade — TRG) в зависимости от наличия остаточных опухолевых клеток и степени фиброза. В отличие от классификации ВОЗ, которая делает различие только между полным ответом и регрессией опухоли более чем на 50%, эта система различает степени, при которых ограниченное число опухолевых клеток все еще идентифицируется. При оценке ОО также учитываются качественные изменения опухолевых клеток, такие как вакуолизация и/или эозинофилия цитоплазмы, явления пикноза ядер, некроз, а также степень воспалительной инфильтрации, в том числе наличие гигантских клеток.

Таблица 1 Степени регрессии опухоли в ответ на лечение по A.M. Mandard et al. (1994) [56]

I степень регрессии опухоли (полная регрессия) (TRGl) — отсутствие опухолевых клеток, наличие очага фиброза на месте опухоли (возможно отсутствие фиброза [63])

II степень регрессии опухоли (TRG2) — сохранение немногочисленных опухолевых клеток на фоне фиброзных изменений

III степень регрессии опухоли (TRG3) — большое количество сохраненных опухолевых клеток на фоне преобладания фиброза

IV степень регрессии опухоли (TRG4) — опухолевые элементы преобладают над фиброзными изменениями

V степень регрессии опухоли (TRG5) — отсутствие признаков регрессии опухоли, отсутствие фиброза

Rubbia и соавторы [62], оценивая ответ метастазов печени на лечение, учитывали также относительную распространенность некроза: класс 0 соответствует отсутствию некроза, класс 1 — до 25%; класс 2 — 25–50%, класс 3 — 50–75%; класс 4 — более 75% площади опухоли в состоянии некроза. При множественных метастазах общая оценка осуществляется по худшему показателю. В качестве дополнительного показателя данные авторы обращают внимание на преимущественное распределение живых опухолевых клеток: в центре, диффузное по всему объему либо по периферии опухоли.

Классификация ОО по I.D. Miller и соавторам [58] была разработана с учетом показателей общей выживаемости пациентов в зависимости от степени патоморфологической регрессии опухоли, учитывающей при этом состояние лимфатических узлов. В классификации выделено пять степеней ОО, но только при полном отсутствии опухолевых клеток в первичной опухоли и в регионарных лимфатических узлах устанавливается полный ОО:

• I степень — малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток без уменьшения их числа;
• II степень — незначительное уменьшение количества опухолевых клеток, но в целом клеточность опухоли остается высокой;
• III степень — сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90%;
• IV степень — на фоне выраженной (явной) регрессии опухоли выявляются лишь единичные небольшие гнезда опухолевых клеток;
• V степень — опухолевые клетки отсутствуют в первичной опухоли и лимфатических узлах.

Для количественной микроскопической оценки эффективности предоперационной (неоадъювантной) терапии больных со злокачественными новообразованиями предложена К.А. Галахиным и соавторами [4] семиступенчатая шкала, основанная на определении относительной доли жизнеспособной опухолевой ткани (ОДЖОТ):

• 0 степень — ОДЖОТ не менее 95% опухолевых клеток. Лечение неэффективно, результат плохой.
• I степень — ОДЖОТ от 75 до 95% опухолевых клеток. Лечение неудовлетворительное, результат несущественный.
• II степень — ОДЖОТ от 50 до 70% опухолевых клеток. Лечение низкой эффективности, результат посредственный.
• III степень — ОДЖОТ от 25 до 50% опухолевых клеток. Лечение средней эффективности, результат удовлетворительный.
• IV степень — ОДЖОТ от 10 до 25% опухолевых клеток. Лечение с эффектом выше среднего, результат хороший.
• V степень — ОДЖОТ менее 10% опухолевых клеток. Лечение высокой эффективности, результат очень хороший.
• VI степень — отсутствие сохранных опухолевых клеток. Лечение максимально высокой эффективности, результат отличный.

Кельнская система классификации регрессии опухоли (The Cologne Reg­res­sion Classification System), основанная на принципах классификации ВОЗ и выделяющая 4 класса ОО, изначально предназначалась для оценки карциномы легких [26, 43]. Она базируется на измерении соотношения объема жизнеспособных и некротически измененных элементов опухоли, дополняемых качественными показателями изменений, вызванных терапией. Последние включают в себя главным образом вы­ра­жен­ность фиброза, количество гистио­цитов, а в некоторых опухолях — наличие гигантских клеток резорбции. Эти и другие (неспецифические) явления, такие как присутствие лимфоцитов, гранулоцитов и эозинофилов оцениваются полуколичественно (слабая, умеренная и выраженная). Основными характеристиками классов регрессии опухоли являются:

• I класс — минимальная/отсутствие регрессии с сохранением более чем 50% жизнеспособных элементов опухоли;
• II класс — частичная регрессия с сохранением менее чем 50% и более чем 0% жизнеспособных опухолевых элементов;
• III класс — отсутствие жизнеспособных опухолевых элементов;
• IV класс — полная регрессия без каких-либо признаков опухолевого процесса.

Близкой по сути к Кельнской системе классификации регрессии является схема ОО, предложенная Shimosato и соавторами [66], в которой оценка ОО распространяется на лимфатические узлы:

• малая регрессия (классы I/II) с наличием метастазов в лимфатических узлах (ypN1);
• малая регрессия (классы I/II) без метастазов в лимфатические узлы (ypN0);
• выраженная регрессия (классы III/IV) с наличием метастазов в лимфатических узлах (ypN1);
• выраженная регрессия (классы III/IV) без метастазов в лимфатические узлы (ypN0).

Японским обществом исследований рака желудка (The Japanese Research Society for Gastric Cancer) разработана аналогичная классификации ВОЗ четырехуровневая система оценки ОО для рака пищевода, но с несколько иными критериями группировки [42, 68]:

• 1a — отсутствие резидуальных опухолевых элементов;
• 1b — сохранено менее 10% элементов опухоли;
• 2 — сохранено 10–50% элементов опухоли;
• 3 — сохранено 50% и более объема опухолевой ткани.

При ее использовании применительно к раку желудка [28, 66] и пищевода [42] было показано, что вероятность выживания значительно выше в случае регрессии опухоли более чем на ⅔.

Попытка объединить разные количественные и качественные признаки ОО и, таким образом, повысить объективность оценки лечебного патоморфоза и его прогностической значимости предпринята А.А. Суховерша и соавторами [20, 21]. Этот метод включает в себя определение объемов индуцированных терапией изменений опухоли, изменений объемов жизнеспособной, дистрофической и дискомплексированной ткани в остаточной опухоли, характеристики пролиферативной активности и апоптоза онкоцитов, характер и выраженность воспалительной реакции (табл. 2). Степень ОО по А.А. Суховерша и соавторам определяется по сумме балов: 0 степень — 0 баллов; I степень — 1–9 баллов; II степень — 10–18 баллов; III степень — 19–27 баллов. Такой многофакторный подход в оценке ОО, с точки зрения авторов, повышает объективность и прогностическую значимость метода, объясняет случаи ранней генерализации, местных рецидивов опухоли.

Таблица 2 Схема оценки лечебного патоморфоза опухоли по А.А. Суховерша и соавторам [20]

Параметры патоморфоза		Градация и объем параметров (баллы)
		1	2	3
Структура опухоли	Соотношение объемов индуцированных изменений и первичной опухоли, %	< 30	30–70	> 70
	Объем жизнеспособной ткани в остаточной опухоли, %	> 70	30–70	> 30
	Объем дистрофической ткани в остаточной опухоли (нежизнеспособная), %	< 30	30–70	> 70
	Объем дискомплексированой ткани в остаточной опухоли (минимальныеизменения), %	< 30	30–70	> 70
Качественныеизмененияостаточной опухоли	Количество опухолевых клеток-гигантов	1	2–5	> 5
	Митотическая активность	< 2	2	> 2
	Апоптоз онкоцитов	Единичные	Разрозненные	Многочисленные
Воспалительнаяреакция в опухоли	Характеристика, тип реакции	Альтеративная	Продуктивная	Продутивно-гранулематозная
	Степень	Очаговая	Диффузная	Диффузно-очаговая

Гистологически в ОО можно выделить 2 основных этапа изменений — ранние и поздние [4]. Через 7 дней после начала антибластемного лечения в опухолях, независимо от их гистологической разновидности, можно наблюдать типичные дистрофические и альтеративные изменения паренхиматозных элементов на фоне выраженных сосудистых расстройств (стазы, резкое полнокровие, сладж-феномен, микротромбозы, плазмо- и геморрагии) и воспалительную инфильтрацию. Через 2 нед и более от начала неоадъювантной терапии очаги некроза окружаются волокнистой соединительной тканью, и возникает заместительный склероз, гиалиноз, миксоматоз. Вокруг групп опухолевых клеток образуются лимфоплазмоцитарные инфильтраты, появляются гигантские многоядерные клетки инородных тел и ксантомные клетки, образуются лимфоцитарные периваскулярные муфты. Следует особо отметить градиентный характер альтеративных изменений в опухоли, выраженность которых постепенно убывает от центра к ее периферии.

Описанные явления вполне можно характеризовать как стереотипную динамическую реакцию соединительной ткани на альтерацию опухолевой паренхимы, когда молодая пролиферирующая соединительная ткань замещает очаги некрозов и кровоизлияний (5–10-е сутки), а затем подвергается ремоделированию.

Доминирующей морфологической особенностью при умеренной и слабой степени ОО после неоадъювантной терапии злокачественных эпителиальных опухолей пищеварительной трубки является наличие больших площадей жизнеспособных опухолевых элементов, чередующихся с зонами некроза, с отсутствующими или незначительными участками фиброза. При высокой степени ОО с выраженными явлениями фиброза характерно резкое уменьшение или полное исчезновение опухолевых элементов. Это позволило выдвинуть концепцию [34, 39, 62], что некрозы опухолевой паренхимы, скорее всего, связаны с недостаточным кровоснабжением опухоли, в то время как цитотоксические эффекты химиотерапии реализуются с помощью других механизмов, таких как апоптоз.

Как уже упоминалось выше, в большинстве случаев ОО явления некроза или фиброза преобладают в центре, а жизнеспособные элементы опухоли располагаются преимущественно по ее периферии. Такая картина более заметна после хи­миотерапии в выростах по краям опухоли, где жизнеспособные опухолевые клетки соседствуют с неопухолевыми тканями [62]. Сохранность жизнеспособных опухолевых клеток на периферии новообразования может быть обусловлена более высоким гидростатическим давлением в этих участках и меньшей эффективностью лекарственной диффузии [44]. С практической стороны, обнаружение жизнеспособных клеток на периферии опухоли должно быть принято во внимание при определении объема резекции и может указывать на пределы одноигольной радиоабляции опухоли [69].

Оценка ОО подразумевает не только определение эффективности терапии, но и прогнозирование течения заболевания для планирования и коррекции последующих этапов лечения, а также определения целесообразности операции [30]. Четко показано, что в таких опухолях, как рак грудной железы [17, 25, 32, 34, 36] гистологический ответ на предоперационную химиотерапию прямо коррелирует с безрецидивной и общей выживаемостью. Высокая степень значимости гистологической оценки ОО как прогностического фактора подтверждена для опухолей двенадцатиперстной кишки, пищевода [55], карцином толстой кишки [31, 63] и ряда других новообразований.

Таким образом, оценка ОО является важным критерием в определении эффективности химио-/лучевой терапии и прогноза онкологического заболевания. Гистологическая оценка ОО на сегодня получила меньшее распространение, чем лучевые методы. Это связано, прежде всего, с трудоемкостью такого исследования и степенью объективности получаемых данных.

Гистологически исследуют лишь часть опухоли, а полученные данные экстраполируют на весь ее объем, предполагая, что изменения, индуцированные терапией, равномерно проявляются во всем ее объеме, что является весьма условным. Также не вполне объективной является оценка соотношения в опухоли жизнеспособной и некротической ткани, поскольку четкие границы между ними отсутствуют. Кроме того, учитывая то, что в опухоли могут наблюдаться спонтанные некрозы, оценка случаев, когда резидуальные опухолевые элементы после химио-/лучевой терапии составляют более 50%, является сомнительной для прогноза заболевания у конкретного пациента. Учет невысоких значений ОО представляет интерес при сравнении групп пациентов с опухолями одинаковой локализации, размеров и гистологического типа у пациентов, не получавших терапию.

Особо следует отметить, что поскольку опухоли различной органной принадлежности и гистологического типа обладают различными свойствами, то объемы резидуальных элементов в разных новообразованиях будут иметь различное прогностическое значение [47, 55, 62].

Основным гистологическим параметром ОО на сегодня является объемная доля сохранивших после лечения жизнеспособность опухолевых элементов. Другие параметры, такие как распространенность некроза, сосудистые изменения, воспалительную инфильтрацию, как правило, рассматривают как дополнительные факторы и оценивают качественно или полуколичественно. Однако понимание того, что для характеристики ОО важна не только оценка объема резидуальных опухолевых элементов, но и других факторов, заставляет исследователей искать пути для создания систем многофакторного анализа ОО.

Исходя из анализа данных литературы, а также опыта работы отдела патологической анатомии Национального института рака, наибольшую ценность гистологическая оценка ОО может иметь при случаях, когда с помощью лучевых методов не отмечают изменения размеров опухоли или это не возможно (внутрикостные опухоли); при резком уменьшении размеров опухоли для выявления остаточных мелких жизнеспособных опухолевых элементов; при сравнительной оценке различных способов терапии.

Если гистологическая оценка ОО проводится не непосредственно при микроскопии препарата наиболее доступными способами (например, с использованием окулярных сеток), то это резко увеличивает время для ее осуществления и приводит к значительному увеличению нагрузки на патолога. Особенно это касается использования систем многофакторной оценки ОО, таких как в методике А.А. Суховерша и соавторов [20, 21].

Учитывая, что при гистологической оценке ОО важным представляется целый ряд признаков, но их учет является крайне трудоемким и длительным, то широкое внедрение высокоэффективных многофакторных способов оценки гистологического ОО возможно лишь на базе автоматизированного анализа.

Исходя из известного факта, что в ряде случаев после достижения хорошего ОО через определенное время возникают рецидивы опухоли и отдаленные метастазы, которые бурно развиваются и проявляют высокую резистентность к терапии, по всей видимости, целесо­образно уделять внимание биологическим свойствам резидуальных опухолевых клеток, выявляемых иммуногистохимическими, молекулярными и генетическими маркерами. Вместе с тем при рассмотрении современное состояние вопроса о гистологическом ОО, обращает на себя внимание аспект, что, несмотря на сегодняшнюю «эпоху развитой иммуногистохимии, бурно развивающейся молекулярной биологии и генетики», эти технологии практически не находят места в оценке состояния остаточных элементов опухоли после неоадъювантной терапии. Немногочисленные исследования в этом направлении (например [14, 15, 16, 25, 36, 40, 53, 59, 73]) фрагментарны и неубедительны. Однако в силу гетерогенности неопластических клеток в опухоли часть из них проявляет определенную резистентность к повреждению, а часть подвергается необратимым изменениям. В связи с этим, с нашей точки зрения, свойства резидуальных опухолевых элементов должны представлять интерес для прогнозирования течения онкологического заболевания.

Литература

1. Алексеева М.Л., Гусарова Е.В., Муллабаева С.М., Понкратова Т.С. (2005) Онкомаркеры, их характеристика и некоторые аспекты клинико-диагностического использования (обзор литературы). Проблемы репродукции, 3: 65–78.

2. Василенко И.В., Садчиков В.Д., Галахин К.А. и др. (2001) Предрак и рак желудка. Киев.: Книга-плюс, 229 с.

3. Винтизенко С.И., Слонимская Е.М., Усынин Е.А., Стуканов С.Л. (2009) Использование UBC-теста в качестве уринологического маркера рака мочевого пузыря. Бюллетень сибирской медицины, 2: 113–118.

4. Галахин К.А., Курик Е.Г. (2000) Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей пищеварительного тракта. Киев.: Книга-плюс, 176 с.

5. Галахин К.А., Югринов О.Г., Курик Е.Г. и др. (2000) Химиотерапевтический патоморфоз злокачественных опухолей. Укр. хіміотерапевт., 4 (8): 8–11.

6. Журкина О.В. (2007) Лактатдегидрогеназа крови и мочи при доброкачественных и злокачественных новообразованиях почки. Казанский медицинский журнал, 3: 241–243.

7. Кондратьев В.Б. (2000) Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение. Практическая онкология, 2: 41–45.

8. Лавникова Г.А. (1976) Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование. Вестн. АМН СССР, 6: 13–19.

9. Лавникова Г.А., Гош Т.Е., Талалаева А.В. (1978) Гистологический метод количественной оценки степени лучевого повреждения опухоли. Мед. радиол., 3: 6–9.

10. Лавникова Г.А. (1979) Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли. Москва.: Методические рекомендации, 13 с.

11. Лушников Е.Ф. (1976) Терапевтический патоморфоз опухолей человека в практическом и теоретическом аспектах. Вестник АМН СССР, 6: 7–12.

12. Лушников Е.Ф. (1977) Лучевой патоморфоз опухолей человека. М.: Медицина, 328с.

13. Лушников Е.Ф. (1993) Лечебный патоморфоз опухолей. В книге Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Под ред. Н.А. Краевского, А.В. Смолянникова, Д.С. Саркисова М.: Медицина, 560 с.

14. Мазурик В.К., Мороз Б.Б. (2001) Проблемы радиобиологии и белок р53. Радиационная биология. Радиоэкология. 41(5): 548–572.

15. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д., Косников А.Г. и др. (2003) Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин. Вопросы онкологии, 49(4): 496–498.

16. Петров С.В., Непомнящая Е.М., Гусарева М.А. (2008) Прогностическое значение некоторых маркеров в меланоме кожи при различных методах лечения. Вопросы онкологии, 6: 744–748.

17. Рошин Е.М., Зубанова А.А., Колядина И.В. и др. (2010) Лечебный патоморфоз как критерий эффективности лечения и прогноза рака молочной железы. Медицинский альманах. РОНЦ РАМН, 3 (12): 48–53.

18. Семенова А.И. (2006) Гиперкальциемия и синдром распада опухоли. Практическая онкология, 7(2): 101–104.

19. Серов В.В. (1997) Учение о патоморфозе: прошлое и настоящее. Арх. патол., 4: 3–5.

20. Суховерша О.А., Біленький І.В., Чекан С.М. (2006) Спосіб оцінки лікувального патоморфозу злоякісної пухлини. Деклараційний патент на корисну модель. № 23830. Опуб. 11.06.2007, бюл. № 8.

21. Суховерша О.А., Біленький І.В., Чекан С.М., Коссе В.А. (2007) Оцінка хіміотерапевтичного патоморфозу недрібноклітинного раку легенів. Морфологія, 1(2): 82–90.

22. Adam R., Delvart V., Pascal G. et al. (2004) Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases down staged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg., 240 (4): 644–657.

23. Adelstein D., Rice T., Becker M. et al. (1997) Use of concurrent chemotherapy, accelerated fractionation radiation and surgery for patients with esophageal carcinoma. Cancer, 80: 1011–1020.

24. Ajani J.A., Mansfield P.F., Janjan N. et al. (2004) Multi-institutional trial of preoperative chemoradiotherapy in patients with potentially resectable gastric carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 22 (14): 2774–2780.

25. Archer C.D., Parton M., Smith I.E. et al. (2003) Early changes in apoptosis and proliferation following primary chemotherapy for breast cancer Br J Cancer. 15; 89(6): 1035–1041.

26. Baldus S., Monig S., Schroder W. et al. (2004) Regression of oesophageal carcinomas after neoadjuvant radiochemotherapy: criteria of the histopathological evaluation. Pathologe, 25: 421–427.

27. Bates B., Detterbeck F., Bernard S. et al. (1996) Concurrent radiation therapy and chemotherapy followed by esophagectomy for localized esophageal carcinoma. J. Clin. Oncol., 14: 156–163.

28. Becker K., Mueller J., Schulmacher C. et al. (2003) Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy. Cancer, 98: 1521–1530.

29. Bertheau P., Lerebours F., Mounier N. et al. (2005) Prognostic significance of a combined clinicopathologic score for response to primary systemic therapy in locally advanced breast cancer. Oncol Rep., 14 (2): 513–520.

30. Bollschweiler E., Hölscher A.H, Metzger R. (2010) Histologic tumor type and the rate of complete response after neoadjuvant therapy for esophageal cancer. Future Oncology, 6 (1): 25–35.

31. Bouzourene H., Bosman F.T., Seelentag W. et al. (2002) Importance of tumor regression assessment in predicting the outcome in patients with locally advanced rectal carcinoma who are treated with preoperative radiotherapy. Cancer, 94 (4): 1121–1130.

32. Bramwell V.H. (1997) The role of chemotherapy in the management of non-metastatic operable extremity osteosarcoma. Semin Oncol., 24 (5): 561–571.

33. Brown W., Thomas J., Gotley D. et al. (2004) Use of oesophagogastroscopy to assess the response of oesophageal carcinoma to neoadjuvant therapy. Br. J. Surg., 91: 199–204.

34. Chang J., Ormerod M., Powles T.J. et al. (2000) Apoptosis and proliferation as predictors of chemothe­rapy response in patients with breast carcinoma. Cancer, 89 (11): 2145–2152.

35. Chollet P., Amat S., Cure H. et al. (2002) Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer. Br J Cancer, 86 (7): 1041–1046.

36. Darcy K.M., Birrer M.J. (2010) Translational research in the Gynecologic Oncology Group: evaluation of ovarian cancer markers, profiles, and novel therapies. Gynecol Oncol.; 117(3): 429–39.

37. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European journal of cancer, 45: 228–247

38. Fernandez F.G., Drebin J.A., Linehan D.C. et al. (2004) Five-year survival after resection of hepatic metastases from colorectal cancer in patients screened by positron emission tomography with F-18 fluorodeoxyglucose (FDG-PET). Ann Surg., 240 (3): 438–447.

39. Gourdier I., Crabbe L., Andreau K. et al. (2004) Oxaliplatin-induced mitochondrial apoptotic response of colon carcinoma cells does not require nuclear DNA. Oncogene, 23 (45): 7449–7457.

40. Grossman H.B., Tangen C.M., Cordon-Cardo C. et al. (2006) Evalution of Ki67, р53 and angiogenesis in patients enrolled in a randomized study of neoadjuvant chemotherapy with or without cystectomy: a Southwest Oncology Group Stydy. Oncol Rep. Oct; 16(4): 807–810.

41. Janjan N.A., Khoo V.S., Abbruzzese J. et al. (1999) Tumor downstaging and sphincter preservation with preoperative chemoradiation in locally advanced rectal cancer: The M.D. Anderson Cancer Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys., 44: 1027–1038.

42. Japanese Society for Esophageal Diseases: Guidelines for the Clinical and Pathologic Studies on Carcinoma of the Esophagus (9th Edition). Kanehara and Co. Ltd, Tokyo, Japan (2001).

43. Junker K., Muller K., Bosse U. et al. (2003) Apoptosis and tumor regression in locally advanced non-small cell lung cancer with neoadjuvant therapy. Pathologe, 24: 214–219.

44. Heldin C.H., Rubin K., Pietras K. et al. (2004) High interstitial fluid pressure — an obstacle in cancer therapy. Nat Rev Cancer, 4 (10): 806–813.

45. Husband J.E., Schwartz L.H., Spencer J. et al. (2004) Evaluation of the response to treatment of solid tumours — a consensus statement of the International Cancer Imaging Society. Br J Cancer, 90(12): 2256–2260.

46. Huggia F.M. (1990) Overview of cancer related hypercalcemia: epidemiology and etiology. Semin. Oncol., 17: 3–9.

47. Huvos A.G., Rosen G., Dabska M., Marcove R.C. (1983) Mesenchymal chondrosarcoma a clinicopathologic analysis of 35 patients with emphasis on treatment. Cancer, 51 (7): 1230–1237.

48. Huvos A. G. (1991) Osteogenic sarcoma: pathologic assessment of preoperative (neoadjuvant) chemotherapy. In: Bone tumors: Diagnosis, treatment and prognosis. 2 nd edition, W.B.Saunders, Philadelphia: 122–128.

49. Pawlik T.M., Scoggins C.R., Zorzi D. et al. (2005) Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases. Ann Surg., 241 (5): 715–722. discussion 722–724.

50. Picci P., Böhling T., Bacci G., Ferrari S. et al. (1997). Chemotherapy-induced tumor necrosis as a prognostic factor in localized Ewing’s sarcoma of the extremities. J Clin Oncol.,15 (4): 1553–9.

51. Kaminsky-Forrett M.C., Conroy T., Luporsi E. et al. (1998) Prognostic implications of downstaging following preoperative radiation therapy for operable T3–T4 rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys., 42: 935–941.

52. Kwok H., Bissett I.P, Hill G.L. (2007) Preoperative staging of rectal cancer. Int J Colorectal Dis, 15: 9–20.

53. Lazar A.A., Cole B.F., Bonetti M., Gelber R.D. (2010) Evaluation of treatment-effect heterogeneity using biomarkers measured on a continuous scale: subpopulation treatment effect pattern plot. J Clin Oncol. 10; 28(29): 4539–44.

54. Licitra L., Locati L.D., Cavina R. et al. (2003) Primary chemotherapy followed by anterior craniofacial resection and radiotherapy for paranasal cancer. Ann Oncol., 14 (3): 367–372.

55. Mandard A.M., Dalibard F., Mandard J.C. et al. (1994) Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer, 73 (11): 2680–2686.

56. Mentha G., Majno P., Gervaz P. et al. (2006) Results of inverse strategy using systemic chemotherapy first, liver resection second and primary tumour resection last for patients with advanced synchronous liver metastases from colorectal cancer (SCRLM). Br J Surg., 93: 872–878.

57. Miller A., Hoogstraten B., Staquet M., Winkler A. (1981) Reporting results of cancer treatment. Cancer, 47: 207–214.

58. Miller I.D., Payne S., Ogston K.N. (2002) A new histological grading system to assess response of breast cancer to primary chemotherapy. Int J Oncol., 20 (4): 791–796.

59. Moreno Garcia V., Cejas P., Feliu J. et al. (2009) Immunohistochemical analysis of tumor regression grade for rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy. J Clin Oncol, 27 (suppl; abstr e22089).

60. Motzer R..J., Masumdar M., Bacic J. et al. (1999) Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 17 (8): 2530–2540.

61. Ribeiro A., Franceschi D., Parra J. et al. (2006) Endoscopic ultrasound restaging after neoadjuvant chemotherapy in esophageal cancer. Am. J. Gastroenterol, 101: 1216–1221.

62. Rubbia-Brandt L., Giostra E., Brezault C. et al. (2007) Importance of histological tumor response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neo-adjuvant chemotherapy followed by liver surgery. Ann Oncol., 18 (2): 299–304.

63. Rullier A., Laurent C., Vendrely V. et al. (2005) Impact of colloid response on survival after preoperative radiotherapy in locally advanced rectal carcinoma. Am J Surg Pathol., 29 (5): 602–606.

64. Sarkaria I., Rizk N., Bains M. et al. (2009) Post-treatment endoscopic biopsy is a poor-predictor of pathologic response in patients undergoing chemoradiation therapy for esophageal cancer. Ann. Surg., 249: 764–767.

65. Schott A.F., Roubidoux M.A., Helvie M.A. et al. (2005) Clinical and radiologic assessments to predict breast cancer pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat., 92 (3): 231–238.

66. Schneider P., Baldus S., Metzger R. et al. (2005) Histomorphologic tumor regression and lymph node metastases determine prognosis following neoadjuvant radiochemotherapy for esophageal cancer: implications for response classification. Ann. Surg., 242: 684–692.

67. Schneider P., Metzger R., Schaefer H. et al. (2008) Response evaluation by endoscopy, rebiopsy, and endoscopic ultrasound does not accurately predict histopathologic regression after neoadjuvant chemoradiation for esophageal cancer. Ann. Surg., 248: 902–908.

68. Shimosato Y., Oboshi S., Baba K. (1971) Histological evaluation of effects of radiotherapy and chemo-therapy for carcinomas. Jpn. J. Clin. Oncol., 1: 19–35.

69. Solbiati L., Livraghi T., Goldberg S.N. et al. (2001) Percutaneous radio-frequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer: long-term results in 117 patients. Radiology, 221 (1): 159–166.

70. Theodoropoulos G., Wise W.E., Padmanabhan A. et al. (2002) T-level downstaging and complete pathologic response after preoperative chemoradiation for advanced rectal cancer result in decreased recurrence and improved disease-free survival. Dis Colon Rectum, 45: 895–903.

71. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. (2000) New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst, 92 (3): 205–216.

72. Yonemura Y., Kinoshita K., Fujimura T. et al. (1996) Correlation of the histological effects and survival after neoadjuvant chemotherapy on gastric cancer patients. Hepatogastroenterology, 43: 1260–1272.

73. Yuen P.W., Man M., Lam K.Y., Kwong Y.L. (2002) Clinicopathological significance of pi6 gene expression in the surgical treatment of head and neck squamosus cell carcinomas. J. Clin. Pathol., 55 (1): 58–60.

Гістологічна оцінка відповіді пухлини на хіміо-/променеву терапію

О.М. Грабовий, Т.О. Тарасова, М.В. Кошубарова

Національний інститут раку, Київ

Резюме. Оцінка відповіді пухлини на лікування (ВП) є важливим критерієм ефективності хіміо-/променевої терапії та прогнозу онкологічного захворювання. Променеві та клінічні методи, надаючи цінну інформацію, все ж не дають повної характеристики ВП і мають бути доповнені гістологічним дослідженням, яке, окрім детальної оцінки ефективності терапії, значно підвищує достовірність прогнозу. Основним гістологічним параметром при оцінці ВП сьогодні є об’єм пухлинних елементів, що зберегли життєздатність. Однак розуміння того, що для характеристики ВП важлива не тільки оцінка обсягу резидуальних пухлинних елементів, а й інших ознак, змушує дослідників шукати шляхи для створення систем багатофакторного аналізу ВП, придатних для широкого повсякденного використання в медичній практиці.

Ключові слова: відповідь пухлини на лікування, гістологія, лікувальний патоморфоз

Histological evaluation of tumor response to chemo-/radiotherapy

A.N. Grabovoy, T.O. Tarasova, M.V. Koshubarova

National Cancer Institute, Kiev

Summary. Assessment of tumor response to treatment (TR) is an important criterion for the effectiveness of chemo-/radiation the­rapy and prognosis of oncological disease. Ray and clinical methods, providing valuable information, yet do not give the full characteristics of TR and should be supplemented by histological examination, which in addition to a detailed assessment of the effectiveness of therapy, significantly improves the accuracy of prediction of disease. The main histological parameter in the evaluation of TR today is the amount of viable tumor-treasured items. However, understanding what is important to characterize the TR is not only an estimate of the amount of residual tumor elements, but other features, makes the researchers look for ways to create a multivariate analysis, TR systems are suitable for a wide general use in medical practice.

Key words: tumor response to treatment, histology, treatment pathomorphosis.

Степень регрессии опухоли по шкале mandard или dworak

Задний план. Оценка влияния оценки регрессии опухоли при прогнозе пациентов с локально развитым ректальным раком (LARC). Материалы и методы. Мы идентифицировали из нашей базы данных о колоректальном раке 168 пациентов с ЛАРК, которые получали неоадъювантную терапию, а затем полную хирургическую операцию по удалению мезоректа в период между 2003 и 2011 годами: 157 получили химиолучевую терапию на основе 5-ФУ (CRT) и 11 кратковременных RT. Мы исключали 29 пациентов, остальные 139 были переоценены для рецидива и выживаемости; слайды хирургических образцов были пересмотрены и классифицированы в соответствии с оценками регрессии опухолей Mandard (TRG). Мы сравнивали пациентов с хорошим ответом (Mandard TRG1 или TRG2) по сравнению с пациентами с плохим ответом (Mandard TRG3, TRG4 или TRG5). Исходными результатами были 5-летняя общая выживаемость (ОС), безрецидивная выживаемость (DFS), локальная, отдаленная и смешанная рецидив. Результаты. Средний возраст составил 64,2 года, а медианное наблюдение — 56 месяцев. Статистически значимой разницы в выживаемости не было обнаружено при сравнении пациентов с Mandard TRG1 и Mandard TRG2 (p = .77). Хорошие ответчики Mandard (TRG1 + 2) имеют значительно лучшую ОС и DFS, чем плохие респонденты Mandard (TRG3 + 4 + 5) (OS p = .013; DFS p = .007). Выводы. Хорошие респонденты Мандара имели благоприятный прогноз. Опухолевую реакцию (TRG) на неоадъювантную химиолучевую терапию следует принимать во внимание при определении оптимальной схемы адъювантной химиотерапии для пациентов с LARC.

Колоректальный рак является третьим наиболее распространенным раком в развитых странах. Он занимает второе место в Португалии, и, по оценкам, каждый год более 7 000 новых случаев возникают у 8 португальских пациентов с колоректальным раком, умирающим в день, в среднем [1, 2]. Хирургия остается основным терапевтическим инструментом при лечении рака прямой кишки, а с появлением полного иссечения мезоректума (ТМЕ) при раковых заболеваниях средней и нижней прямой кишки удалось уменьшить локальный рецидив 4. Однако, что касается локально распространенного рака прямой кишки (LARC), этот подход оказался недостаточным для поддержания уровня локального рецидива между 4 и 6% [7, 8].

Неоадъювантная ЭЛТ позволяет уменьшить региональные рецидивы, а когда имеется полный патологический ответ (ypCR), подтверждается увеличение выживаемости [9].

Частота ответа лучше в неоадъювантном ЭЛТ по сравнению с длительным RT и, возможно, отсутствует в коротком курсе RT с немедленной хирургией. Фактически максимальный отклик излучения происходит только через несколько недель после его окончания [10]. По этой причине операция была отложена до 8-12 недель после неоадъювантного ЭЛТ 12.

Использование неоадъювантного ЭЛТ может привести к усадке опухоли, повышает вероятность выполнения операции по сохранению сфинктера, а в хирургическом образце увеличивается периферический и дистальный края, с уменьшением лимфатической и сосудистой инвазии 19.

Однако тип и скорость ремиссии до неоадъювантного ЭЛТ остаются значительно переменными. В то время как некоторые пациенты не могут реагировать, другие пациенты испытывают замедление, а 15-25% имеют хирургические образцы без каких-либо жизнеспособных опухолевых клеток, состояние, называемое патологическим полным ответом (ypCR) [20, 21].

Чтобы количественно оценить реакцию на неоадъювантный ЭЛТ, можно использовать различные системы, которые особенно важны в ситуациях, когда патологический ответ не завершен. Большинство из них имеют 5 классов, что позволяет создавать группы в соответствии с ответом [20, 32, 33].

Это исследование оценивает степень регрессии опухоли в соответствии с классификацией Мандара у пациентов с LARC, которые прошли неоадъювантный ЭЛТ с последующей хирургической резекцией с TME.

Была запрошена база данных с одним учреждением для последовательных пациентов с ЛАРК и подтвержденной биопсией ректальной аденокарциномой, у которых была неоадъювантная ЭЛТ с последующей плацебо-радикальной хирургией с ТМЕ с целебным назначением с 1 января 2003 года по 31 декабря 2011 года.

Критерии приема — пациенты с ректальным раком, расположенным на расстоянии менее 12 см от анального края и клинической стадии T2N + M0 или cT3 / 4 N0 / + M0.

Критериями исключения были пациенты с другой диагностированной неоплазией, кратковременным RT, IV стадии IV, операцией R1 / R2 и смертью в течение 60 дней после операции.

Все пациенты, получавшие неоадъювантный ЭЛТ, получали в среднем 8 недель после окончания лучевой терапии и были включены в этот анализ. Пациенты, получавшие облучение с коротким курсом, были исключены, так как при проведении немедленной операции не происходит ниспроверки.

Оценка стадирования включала в себя жесткую проктоскопию, общую колоноскопию, кожную, брюшную и тазовую КТ, эндоректальное ультразвуковое исследование (ERUS), изображение тазового магнитного резонанса (МРТ) (с 2008 года) и уровни карциноэмбрионального антигена в сыворотке.

Неоадъювантный CRT-протокол включал полное облучение 50,4 Гр в 28 фракциях и 5-фторурациле инфузионным насосом.

Радикальная хирургия состояла в основном из сфинктера, сохраняющего ректальную резекцию (SSRE) или абдоминоперинной резекции (APR) с TME. При выборе оперативной процедуры мы рассматривали расстояние поражения до ануса, сопутствующие заболевания пациента и состояние анального сфинктера.

Эксплуатируемые пациенты подвергались протоколу адъювантной химиотерапии в течение 6 месяцев, предпочтительно с 5-фторурацилом (5-ФУ) или комбинацией 5-ФУ и оксалиплатина.

Стандартная патологическая опухолевая постановка резецированного образца проводилась в соответствии с рекомендациями Американского объединенного комитета по раку. Граница периферической резекции (CRM) оценивалась как положительная, когда раковые клетки находились в пределах 1 мм от поля. Доказательства ypCR определяли как отсутствие жизнеспособной аденокарциномы в хирургическом образце или наличие озер слизи без опухолевых клеток. Гистология всех хирургических образцов была проверена и подтверждена независимым элементом и была классифицирована на основе системы оценки регрессии опухолей Mandard (таблица 1).

Мы разделили популяцию пациентов на основе TRG Mandard на две группы: хорошие респонденты, определенные как Mandard TRG1 / TRG2, и плохие респонденты, определенные как Mandard TRG3 / 4/5. Эти две группы были использованы для оценки результатов результатов.

Рецидив заболевания оценивали по локализации: локализованному (LR), системному (DR) или смешанному.

Ни один из пациентов не был потерян после наблюдения.

Все оставшиеся в живых пациенты наблюдались в нашем запросе за последние три месяца.

Время выживания определяли как интервал между началом неоадъювантной терапии и датой последнего наблюдения.

Онкологические результаты оценивались на 5-летнюю общую выживаемость (ОС), 5-летнюю выживаемость без заболевания (DFS), общий рецидив (OR), местный рецидив (LR) и отдаленный рецидив (DR).

Кривые выживания выполняли с использованием метода Каплана-Мейера и сравнивали по критерию логарифмического ранга.

Гистологическая дифференцировка рака молочной железы

Гистологическую градацию рака молочной железы (РМЖ) впервые ввел R.B. Greenough из Бостона, который в 1925 г. опубликовал анализ 73 случаев РМЖ.

Несмотря на то что прошло много времени и опубликовано большое количество работ о применении гистологической градации рака молочной железы, ничего существенного не добавлено в перечень морфологических критериев, которые определяют группы РМЖ, имеющие клиническое значение.

Работа R.B. Greenough актуальна и сегодня, он сформулировал прогностически значимые категории инвазивного рака молочной железы низкой, средней и высокой степени злокачественности.

Это деление базируется на 5 признаках:

1) тканевой (гистологической) организации опухоли, то есть способности образовывать дольки, протоки и железистоподобные структуры;
2) степени секреторной активности, которая подтверждается цитоплазматическими вакуолями, капельками муцина в просвете желез;
3) клеточной атипии, то есть единообразии или вариации размеров и формы клеток, соотношении размеров ядра и цитоплазмы;
4) наличии гиперхромных ядер;
5) наличии ядерной атипии и количества митотических фигур.

В соответствии с градациями по Greenough типы рака высокой степени злокачественности имеют клетки и ядра неправильной формы и различного размера, без секреторной функции, клетки расположены столбцами, отмечают гиперхроматоз ядер и большое количество атипичных митозов.

И наоборот, опухоли, состоящие из желез, построенных из единообразных по размеру и строению клеток без гиперхроматоза, с малым количеством митозов, следует относить к РМЖ низкой степени злокачественности.

По данным R.B. Greenough, после радикальной мастэктомии пациентки с раком низкой степени злокачественности были излечены в 68%, умеренной — в 33% случаев и нулевым был результат при высокой.

В 1928 г. Patey и Scarff из Лондона опубликовали анализ 50 случаев рака молочной железы. Они изучили корреляцию между гистологической градацией по Greenough, статусом лимфатических узлов и выживаемостью пациенток. Выявлено, что пациентки с раком низкой степени злокачественности после радикальной мастэктомии излечивались в 85%, средней степени — в 45% и высокой — в 23% случаев.

Кроме того, авторы отметили, что прогноз течения заболевания всегда хороший при отсутствии метастазов в лимфатических узлах, изъязвления опухоли и распространения ее на фасции независимо от гистологической степени злокачественности по Greenough.

Они также сделали заключение, что в случаях нераспространенного РМЖ более продолжительный период ремиссии, то есть период до появления метастазов или рецидивов после радикальной мастэктомии, у пациенток с опухолью низкой степени злокачественности по Greenough, а в случаях распространенного рака — более эффективна паллиативная терапия.

Последующая работа H.J.C. Bloom из Лондона, опубликованная в 1950 г., подтвердила выводы Patey и Scarff. В классическом труде Bloom-Richardson, опубликованном в 1957 г., окончательно сформулированы критерии гистологической градации РМЖ. В своей работе они проанализировали течение болезни 1409 пациенток, из которых 359 прожили более 15 лет.

Подобно R.B. Greenough, исследователи разделили рак молочной железы (РМЖ) на 3 категории, базируясь на трех показателях:

1) относительном количестве тубулярных структур;
2) наличии вариаций размеров клеток рака;
3) количестве гиперхромных ядер и фигур митоза.

Каждый из этих показателей авторы оценили в баллах (1, 2 или 3 балла). Суммируя количество баллов, получим возможные комбинации от 3 до 9. Наименьшее количество баллов соответствует наиболее низкой степени злокачественности рака молочной железы.

Авторы разделили шкалу злокачественности на три части: 3, 4 или 5 суммарных баллов — низкая степень злокачественности (grade 1); 6 или 7 суммарных баллов — средняя (grade 2); 8 или 9 — высокая (grade 3). Эта схема стала наиболее популярной в мире и называется схема градации РМЖ по Bloom-Richardson или технология Scarff-Bloom-Richardson, хотя должна была называться техникой градации по Greenough, в честь человека, впервые опубликовавшего эту градацию в 1925 г.

Bloom и Richardson установили, что 26% из 1409 исследованных случаев РМЖ имели 1-ю степень гистологической злокачественности, 45% — 2-ю, 29% — 3-ю. Результаты сравнения гистологических степеней злокачественности первичной опухоли и метастазов в аксиллярных лимфатических узлах показали, что в 82% степени совпадали.

В 12% случаев степень злокачественности была выше, а в 6% — ниже в метастазе, чем в первичной опухоли. Авторы выявили, что степень гистологической злокачественности, как и статус регионарных лимфатических узлов, дает независимую прогностическую информацию (табл. 2).

Таблица 2. Выживаемость пациенток с РМЖ в соответствии с градационной схемой Bloom-Richardson (исследованы 1409 пациенток).

Bloom и Richardson пришли к выводу, что степень гистологической злокачественности рака молочной железы отражает предполагаемое клиническое течение заболевания и вероятность развития метастазов в дальнейшем, что стало в свое время очень прогрессивным учением.

Очевидно, что степень гистологической дифференцировки имеет корреляцию с темпами роста опухоли и соответственно показателями S-фазы митотического цикла (ЗН-тимидина, Ki67), показателями анеуплоидии, экспрессией С-егВ-2, рецепторов эстрогена и прогестерона.

Важность этого показателя очевидна, однако в ряде публикаций гистологическое стадирование подвергается жесткой критике из-за трудности, возникающей при его воспроизводимости. Отмечают, что процент расхождения в оценке гистологической дифференцировки иногда составляет 50-60%.

Однако когда критерии оценки гистологической степени злокачественности оценивают профессионально и тщательно, совпадение результатов этой оценки составляет 90%.

H.F. Frierson и соавторы прорецензировали патологоанатомические заключения 7 патологоанатомов, проводивших исследование 75 случаев инвазивного протокового РМЖ. Совпадение при оценке гистологической структуры составило 71%, тубулярных структур — 81%, полиморфизма ядер — 64%, митозов — 67%.

C.W. Elston рекомендует проводить двойное исслeдoвание. Это возможно при проведении исследования двумя патологами или одним патологом дважды на разных образцах.

Следующим недостатком предложенной Bloom и Richardson системы градаций РМЖ стало то, что большая часть пациентов относится к 2-й и 3-й степени градации. С .W. Elston, используя модифицированную систему гистологической градации Bloom и Richardson, исследовал рак молочной железы у 1831 пациентки с периодом наблюдения 16 лет и диагностировал 1-ю степень гистологической дифференцировки рака в 18%, 2-ю — в 34%, 3-ю — в 47% случаев.

План лечения составляют с учётом стадии опухолевого процесса, морфологической структуры опухоли, возраста больной, сопутствующих заболеваний, общего состояния пациентки. Применяют следующие методы лечения: хирургический, комбинированный (сочетание операции с лучевой или лекарственной терапией) и ком.

По данным многочисленных публикаций, этиология и патогенез РМЖ сложны и определяются сочетанием многих факторов. Гормональная регуляция функции молочных желез значительно сложнее, чем эндометрия. Помимо эстрогенов и прогесторона, развитие молочных желез в пубертатном периоде, их функция во время бер.

Гистологическую градацию рака молочной железы впервые ввел R.B. Greenough из Бостона, который в 1925 г. опубликовал анализ 73 случаев рака молочной железы. Несмотря на то что прошло много времени и опубликовано большое количество работ о применении гистологической градации рака молочной железы, ниче.

При анализе данных, получаемых с помощью ультразвукового исследования, целесообразно выделить ряд диагностических задач, решение которых позволит получить полный комплекс эхографических признаков рака молочной железы и метастатических лимфатических узлов, по которым в дальнейшем будет производиться .

Патологические процессы в молочной железе отличаются многообразными клиническими проявлениями, что норой создает серьезные дифференциально-диагностические трудности. Для гипеколога важнее всего заметить (не пропустить!) патологию молочных желез, что приведет в движение систему методов уточня.

Доброкачественные изменения молочных желез относятся к наиболее распространенным заболеваниям и включают различные по клиническим, морфологическим и этиологическим признакам процессы. Отличительной особенностью молочной железы является сложность четкой дифференцировки физиологических и патологически.

Рак молочной железы развивается из эпителия млечных протоков и альвеол. Патоморофологическая характеристика рака молочной железы включает такие параметры, как размер первичного очага, его локализацию в молочной железе, тип роста, морфологическое строение, степень дифференцировки, наличие регионарных.

В гистологическом заключении содержится подробная информация об опухоли. Одним из важных параметров опухоли, который можно найти в вашем гистологическом заключение, — это степень ее злокачественности. По сути, это описание того, как клетки злокачественной опухоли выглядят под микроскопом, насколько они отличаются от нормальных клеток (уровень клеточной дифференцировки).

Гистологическая степень злокачественности (Grade, G) рака молочной железы определяет агрессивность опухоли, её потенциал к прогрессированию и метастазированию. Этот критерий порой играет ключевую роль в определении оптимального варианта лечения.

Ноттингемская модификация системы Скарфа-Блума-Ричардсона используется в настоящее время для определения гистологической степени злокачественности рака молочной железы. Ноттингемская градирующая система рекомендована различными профессиональными организациями на международном уровне (ВОЗ, AJCC, EU).

Зачем необходимо гистологическое градирование рака молочной железы?

Выполнена биопсия, у вас подтвердился диагноз — карцинома молочной железы. И теперь вам интересно знать, какое лечение лучше всего для вас подходит и каков прогноз.

Прежде всего, чтобы это узнать, необходимо определить стадию онкологического заболевание. Многие ошибочно думают, что степень злокачественности и стадия рака молочной железы это одно и тоже.

Стадия рака (карциномы) указывает на размер первичной опухоли и ее распространённость (уровень поражения регионарных лимфатических узлах, наличие или отсутствие отдалённых метастазов). Кроме того, учитываются и другие критерии. Стадия определяет насколько серьезен ваш рак, и какое лечение лучше всего вам подходит.

Степень злокачественности карциномы — это одним из критериев, которые используются при стадировании рака молочной железы. Это показатель оценивает характеристики раковых клеток, с его помощью можно предсказать дальнейшее поведение онкологического заболевания.

Степень злокачественности является лишь одним из параметров, которые используются для определения стадии опухоли молочной железы. Другими являются размер и местоположение опухоли, инвазия в сосуды и нервы, количество пораженных лимфатических узлов и степень отдалённого метастазирования.

Как определяется степень злокачественности рака молочной железы?

Ноттингемская градирующая система является обновлением предыдущей системы Скарфа-БлумаРичардсона. Последняя была впервые принята в 1957 году. Ноттингемская градирующая система основана на полуколичественной оценке морфологических характеристик опухоли. С ее помощью можно определить, насколько агрессивным будет злокачественное новообразование.

Опухоли низкой степени злокачественности, у которых злокачественные клетки практически ничем не отличаются от нормальных, имеют тенденцию к медленному росту. В свою очередь, опухоли с высокой степени злокачественности быстро растут и рано дают метастазы. Их клетки сильно отличаются от нормальных.

Градирование рака молочной железы (определение степени злокачественности) подразумевает оценку 3 компонентов, каждый из которых оценивается от 1 до 3 баллов: железистая дифференцировка (соотношение тубулярных/ацинарных/железистых структур), ядерная атипия/полиморфизм и количество митозов.

Этот компонент оценивается соотношения нормальной ткани молочной железы и изменённой. Это так называемая железистая дифференцировка, которая гарантируется следующим образом:

Количество делящихся (митотических) клеток, видимых под микроскопом при увеличении в 400 раз, градируется следующим образом:

1 балл	менее 10 митотических клеток
2 балла	от 10 до 19 клеток
3 балла	более 20 клеток

Оценивается размер и форма ядра в злокачественных клетках.

1 балл	ядра маленькие, немного увеличены по сравнению с эпителием нормальных структур, с правильными очертаниями, моноформным ядерным хроматином, небольшой вариацией в размерах
2 балла	клетки больше, чем нормальные эпителиальные клетки, с везикулярными ядрами, заметными ядрышками, умеренными различиями в размерах и форме
3 балла	везикулярные ядра, часто с заметными ядрышками, выраженные различия по форме и размеру, иногда с очень крупными и причудливыми формами

Три выше перечисленных компонента объединяются для определения степени злокачественности опухолии. Чем выше степень злокачественности, тем рак молочной железы более агрессивен, обладает большим потенциалом к метастазированию.

Общая градация	Степени злокачественности	Внешний вид клеток
От 3 до 5	G1, I степень злокачественности	Хорошо дифференцированы (выглядят нормально, медленно делятся, не агрессивны)
От 6 до 7	G2, II степень злокачественности	Умеренно дифференцированы (полунормальные)
От 8 до 9	G3, III степень злокачественности	Плохо дифференцированы (ненормально, агрессивны)

Статья по теме: Как быстро растет и распространяется рак молочной железы?

Степень злокачественности и стадия опухоли

Степень рака будет использоваться для постановки вашего рака, то есть, насколько прогрессировал ваш рак.

Постановка поможет вашему врачу решить, какое лечение может полностью искоренить злокачественную опухоль с наименьшим количеством вреда. Например, рак на ранней стадии может потребовать хирургического вмешательства или облучения, в то время как рак на поздней стадии может нуждаться в лечении химиотерапией.

Постановка диагноза рака молочной железы подразумевает методологии:

• Клиническая стадия основана на всей доступной информации, полученной до операции, включая результаты ваших физических обследований и визуальных исследований (таких как рентген и компьютерная томография или компьютерная томография).
• Патологическая стадия использует те же тесты, но также включает оценку патологом опухолевой ткани и лимфатических узлов, удаленных в ходе операции.

Патологическая стадия считается более точной, поскольку она включает в себя прямое исследование опухоли. Тем не менее, клиническая стадия может быть целесообразной в некоторых ситуациях, учитывая, что не все виды рака требуют хирургического вмешательства.

TNM классификация

Что касается рака молочной железы, классификация злокачественных опухолей (TNM) TNM является системой, наиболее часто используемой для постановки. Он широко используется для постановки многих видов рака (за исключением случаев рака крови или злокачественных новообразований центральной нервной системы). Наиболее распространенные опухоли имеют собственную систему классификации TNM.

TNM обозначает опухоль, узлы и метастазы, в частности, размер опухоли (T), количество лимфатических узлов, пораженных раком (N), и степень метастазирования (M).

Узнайте больше: Система TNM для классификации рака молочной железы

Когда ваш врач получит отчет о патологии, будут учтены как степень, так и стадия рака — по шкале от 0 (неинвазивный) до 4 (метастатический).

В отчете о патологии также будет подробно:

• Есть ли у вас одна или несколько опухолей в пораженной груди
• В какой степени злокачественная опухоль ограничивается грудью
• Обнаружен ли рак в лимфатических узлах под рукой
• Если рак распространился на сосок и кожу
• При наличии свободных от рака полей вокруг удаленной опухоли
• Если рак является эстроген-позитивным или эстроген-негативным (показатель того, может ли гормон влиять на рост опухоли)

Основываясь на этих выводах и особенностях, ваш врач разработает план лечения, который вы сможете рассмотреть и обсудить. Если есть что-то, что вы не понимаете, спросите своего врача об этом и как это влияет на решение о лечении.

Список использованных источников:

Градация (Grade) — категория степени гистологической злокачественности, основанная на том, как атипичные клетки и опухолевая ткань в целом выглядят при световой микроскопии.

Степень злокачественности опухоли не совпадает со стадией. Стадия определяется комбинацией значений T, N, M, описывающих размер первичной опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов и наличие метастазов и их характеристику. Валидные гистологические системы классификации достаточно длительно используются при верификации рака молочной железы [1], предстательной железы [2], эндометрия [3], сарком мягких тканей [4] и опухолей почек [5].

Для некоторых опухолей для определения градации используют уникальные по гистологическому строению участки. Например, низкодифференцированные кластеры (poorly differentiated clusters, PDCs) рассматриваются в качестве гистопатологического предиктора рака прямой кишки. PDCs состоит из пяти и более раковых клеток, которые формируют инвазивный компонент при отсутствии железистой паренхимы опухоли (рис.1) [6].
.

Рассмотрим для примера определение гистологической градации при раке молочной железы. Для объективизации процесса и унификации используется полуколичественная оценка морфологических характеристик опухоли. В настоящее время она представлена Ноттингемской модификацией системы Скарфа-Блума-Ричардсона или Ноттингемской градирующей системой, принятой во всем мире. Кратко ее пункты отражены в таблице 1 (и пусть вас не запутает мнемоника, основанная на аналогии с Tumor/Nodulus/Metastasis).
.

Разберем составляющие ингредиенты гистологической градации.
Оценка железистых структур проводится во всех участках доставленного материала. В зависимости от доли фрагментов с наличием таких элементов выставляется определенное число баллов:

• 1 балл – более 75 % опухолевого поля формируют железистые/тубулярные структуры
• 2 балла — от 10 % до 75 % опухолевого образца
• 3 балла – менее 10 % опухолевого образца.

Не всякая щель в препарате – железа, могут быть и артифициальные повреждения материала. Нам нужны только структуры с четко определяемым центральным просветом, окруженным поляризованными злокачественно трансформированными клетками.

Ядерный полиморфизм – морфологическое проявление опухолевой дифференцировки на цитологическом (клеточном) уровне. Это визуальный паттерн генетических поломок в опухолевой клетке: анеуплоидии, генетической нестабильности и изменения транскрипции.

Индивидуальность во взглядах делает нас особенными личностями, но, к сожалению, в морфологической оценке выражается в субъективизме, особенно при рассмотрении ядер клеток.

Ядерный полиморфизм оценивается по балльной системе:

• 1 балл — ядра маленькие, незначительно увеличены по сравнению с клетками эпителия нормальных структур, с правильными очертаниями, моноформным ядерным хроматином, невыраженной разницей в размерах
• 2 балла — клетки больше, чем нормальные эпителиоциты, с везикулярными ядрами, выраженными ядрышками, умеренными различиями в размерах и форме.
• 3 балла — везикулярные ядра, часто с заметными ядрышками, значимые различия по форме и размеру, зачастую с причудливыми формами.

Рисунок 2. Grade 1: инвазивная протоковая карцинома состоит из небольших желез с достаточно однотипными ядрами. Карциномы G1 менее агрессивны и имеют лучший прогноз, чем менее дифференцированные. Они также чаще ER-положительные (иммуногистохимический показатель — экспрессия рецепторов эстрогена на опухолевых клетках), что является еще одной особенностью, связанной с более благоприятным прогно зом.
.

Рисунок 3. Grade 2: некоторые участки этой инвазивной протоковой карциномы образуют структуры наподобие трубчатых желез, но другие области представлены плохо сформированными железами с гнездными скоплениями клеток, содержащих умеренно атипичные ядра. Карциномы G2 имеют промежуточный прогноз.
.

Рисунок 4. Grade 2: эта инвазивная протоковая карцинома состоит из отдельных и гнездно расположенных атипичных клеток с выраженным ядерным полиморфизмом и высокой митотической активностью. Карциномы G3 имеют максимально неблагоприятный прогноз. Молекулярный подтип таких опухолей чаще трижды негативный (отсутствует экспрессия рецепторов эстрогена, прогестерона, отрицательный HER2), что ассоциировано с агрессивным поведением опухоли и худшим прогнозом.

А — объектив Nikon или Labophot с кратностью увеличения в 40 раз (40x) или сопоставимый с диаметром поля 0,44 мм;
В — объектив Leitz или Ortholux 25x или сопоставимый с диаметром поля 0,59 мм;
С — объектив Leitz или Diaplan 40x или сопоставимый с диаметром поля 0,63 мм.

Итоговая оценка Grade основана на подсчете суммы 3 вышеуказанных компонентов:

Классификация TrC и измерение.

3.1. Классификация Милгрома-Робертса: с позиции потенциального источника ПС: 1)издержки координации – затраты на обеспечение временного и пространственного соответствия участников трансакции. 2)издержки мотивации – издержки обеспечения контроля, мониторинга, сбора информации о соблюдении партнером обязательств и др.. М возникать и на рынке и внутри фирмы. Классификация удобна для анализа и оптимизации ПС во внутрифирменных иерархиях. 3.2.С позиции min рыночных трансакций удобнее классификация по Шаститко А.Е. на рынках товаров, труда, ресурсов и т.д. 1)TrC Выявления альтернатив. Для принятия решения о сделке надо сопоставить альтернативы (в условиях неоднородности и платности информации). TrC поиска выгодной цены и др. условий контракта (минимизация – специализированные рынки); TrC проверки надежности потенциальных контрагентов (минимизация – реклама и репутация). 2)TrC измерения. Любое благо имеет много полезных свойств; при обмене передаются определенные права. – возникают затраты времени и денег на измерение качеств. Существует асимметрия в распределении такой информации. Существуют разные категории благ. – исследуемые – их качество легко определить до покупки или приобретения (10 кг апельсинов – можно 1 попробовать); Средства минимизации – институт стандартов; послепродажное обслуживание – снижает риски; использование суррогатов (косвенная оценка по физ.св-м, цене, отзывам).; — использование посредников. 3)TrC ведения переговоров. – издержки коммуникации (переводчик); стратегические издержки – демонстрируют партнеру ценность отношений; издержки на юридические и вселегальное оформление сделки 9при крупных сделках до 10-15 % от суммы контракта); — з/п сотрудников, готовящих контракты, и их техническое обеспечение. Средства минимизации – общие ментальные модели, типовые формы контрактов, привлечение третьей стороны в качестве гаранта. 4)TrC спецификации и защиты прав собственности. – любое благо имеет много измерений, поэтому издержки определения объекта, субъекта ПС и способа их передачи (П: межевание при покупки дачи). TrC: — услуг «землемера» при межевании, — оформление и проверка договоров на право собственности, — урегулирование межевых споров и т.д. Средства минимизации – институты правопорядка; информирование о правилах обмена; общие ментальные модели. 5)TrC оппортунистического поведения. – несовпадение контрагентов А и Б (своя выгода в ущерб контрагента при сделке), — асимметричность распределения информации (скрытые действия А (вне наблюдения Б), скрытая информация о внешних условиях (известна А, но не Б). Если ожидаемые издержки уклонения от условий договора меньше выгод, которые оно несет, то эк.агент А выберет оппортунистическое поведение. Средства минимизации – мониторинг; — репутационный механизм – заинтересованность эк.субъектов в поддержании хороших отношений; — контрактный механизм – детальная формализация обязательств, привлечение третьей стороны при непредвиденных конфликтах. Количественная оценка TrC. 1)ординалистский подход – объяснение изменения структуры TrC в экономике, отрасли, замещение внутрифирменных Tr рыночными и наоборот – изменениями в относительных TrC. 2)кардиналистский – получение коллективных данных, как суммы денег, определение доли TrC в ВВП, в цене конкретной сделки. Измерение TrC для отдельных покупателей и продавцов. 1) часть трансакций сложно оценить в деньгах покупка дома – сущ-т временные издержки; 2) проблема при оценке теневого сектора; 3) проблема двойного счета – выделяют промежуточные и конечные TrC. Измерение TrC внутри фирмы. Одна из предполагаемых схем – последовательный анализ сети контрактов в рамках иерархии. Владелец фирмы (выше TrC получения информации и обработки ее) – менеджеры – контролеры – рабочие (выше TrC контроля выполнения контрактов по найму). Для подсчета TrC надо: 1) выделить профессии, связанные с Tr функциями. 2) суммировать з/п занятых внутри фирменном производстве Tr секторе. Трансакционные отрасли. 1)финансы и операции с недвижимостью; 2)банковское дело и страхование; 3)правовые услуги; 4)оптовая и розничная торговля. Причины бурного развития Tr сектора экономики (особенно частного). 1) развитие инфраструктуры увеличивает альтернативность, поэтому увеличиваются информ.издержки; 2) увеличивается деперсонофицированность обмена – увеличиваются издержки поддержания контрактов и защиты ПС; 3) увеличение капиталоемкости производства требует увеличение ритмичности поставок ресурсов, внутрифирменной координации и контроля, системы управления запасами и реализации потоков продукции – увеличение средних TrC.; 4) снижение издержек использования политической системой для перераспределения ПС. Т. к. TrC > 0, поэтому институты имеют значение.

Основы контрактных отношений, составляющие контракта и проблема его совершенства Контракт (договор) – правовое оформление экономических трансакций (на практике – ФП и НП). Контракт – соглашение о передаче или защите набора ПС. Базовые принципы КО:

1. свобода К – все стороны вступают в сделку добровольно, экономическое принуждение отсутствует.

2. Координация интересов – все стороны преследуют собственные интересы, осознанно координируя с интересами других.

В экономическом анализе «недобровольность» ≡ физическое принуждение: грабеж, принудительное рабство.

Т.о эк агенты имеют право:

1) решать, заключать К или готовить

2) выбирать партнеров по контрактам

3) определять содержание контракта

4)определять форму К.

Существуют стандартные формы КО, предусмотренные ГК РФ => снижение трансакционных издержек переговоров и заключения К.

Свобода К ограничена законом.

Основные составляющие К:

1)предмет К – вид совместного действия и способы согласования.

3)правила будущих действий и улаживание конфликтов

4)ожидаемое поведение участников – зона, очерчиваемая К (снижает неопределенность, позволяет прогнозировать действия всех участников).

Совершенный К – фиксирует все возможные варианты развития событий.

Чтобы для каждого в существующий момент было оптимально не нарушать => К будет реализован без конфликтов – идеальная модель.

Но реальные контракты неполны. Причины:

1) ограниченная рациональность

— издержки переработки информации

— издержки составления «исчерпывающиего» контракта.

2) несовершенство информации:

— ассиметрия информации и оппортунистическое поведение.

Параметры контракта 1. 1.Размер: объективный и субъективный.

Объективный – по отношению к предоставлениям судебной инстанции.

Субъективный – устанавливается самим участником («эффект богатства»), чем больше капитал участника, тем меньше в нем доля данного участника.

2.Продолжительность: от моментального (точечного) до К с неопределенным сроком.

3.Реальное равенство (или неравенство) участников.

— симметричный К: 1 покупатель – 1 продавец

— ассиметричный К: Ех: покупка продукта массового производства.

4. Степень формализации: писанный или неписанный. Чем мельче К, тем меньше вероятность его фиксирования.

5. Частота: разовый или повторяющийся.

• К разового найма: описывает, что конкретно д.б сделано

• К найма – право нанимателя распоряжаться действиями нанятого человека.

•брачный К – некоммерческий контракт.

— К-ты аренды ресурса

• Кредитный К на приобретение недвижимости

— Потребительский кредитный К.

Понравилась статья? Добавь ее в закладку (CTRL+D) и не забудь поделиться с друзьями:

Приложение Г4. Шкала оценки степени лечебного патоморфоза при раке желудка по Мандард

Mandard AM, Dalibard F, Mandard JC, Marnay J, Henry-Amar M, Petiot JF, et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer. 1994;73:2680 — 6.

Тип: шкала оценки

Назначение: Оценка степени лечебного патоморфоза аденокарциномы желудка и кишечника.

Оценка степени лечебного патоморфоза при раке желудка по Mandard (Mandard A.M. и соавт.)

Отсутствие жизнеспособных клеток опухоли

Наличие рассеянных среди участков фиброза и «озер» слизи единичных комплексов клеток рака

Наличие жизнеспособной опухоли с преобладанием фиброза над опухолью

Наличие жизнеспособной опухоли с преобладанием опухоли над фиброзом

Опухоль без признаков регрессии

<< Приложение Г3. Гистологическая градация аденокарцином желудка	Приложение >> Г5. Шкала оценки степени лечебного патоморфоза при раке желудка по Becker
Содержание Клинические рекомендации «Рак желудка» (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2020 г.)

Откройте актуальную версию документа прямо сейчас или получите полный доступ к системе ГАРАНТ на 3 дня бесплатно!

Если вы являетесь пользователем интернет-версии системы ГАРАНТ, вы можете открыть этот документ прямо сейчас или запросить по Горячей линии в системе.